Genome-wide analysis of mulit- and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis

Abstract

To characterize the genetic determinants of resistance to antituberculosis drugs, we perfomed a genome-wide association study (GWAS) of 6,456 Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from more than 30 countries. A GWAS approach within a mixed-regression framework was followed by a phylogenetics-based test for independent mutations. In addition to mutations in established and recently described resistance-associated genes, novel mutations were discovered for resistance to cycloserine, ethionamide and para-aminosalicylic acid. The capacity to detect mutations associated with resistance to ethionamide, pyrazinamide, capreomycin, cycloserine and para-aminosalicylic acid was enhanced by inclusion of insertions and deletions. Odds ratios for mutations within candidate genes were found to reflect levels of resistance. New epistatic relationships between candidate drug-resistance-associated genes were identified. Findings also suggest the involvement of efflux pumps(drrA and Rv2688c) in the emergence of resistance. This study will inform the design of new diagnostic tests and expedite the investigation of resistance and compensatory epistatic mechanisms.

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- 항결핵약제에 대한 유전적 결정 인자를 특성화하기 위해, 우리는 30개 이상 국가에서 6,456개의 결핵 임상균을 대상으로 GWAS를 수행하였다.

- 혼합 회귀 프레임워크 내의 GWAS 접근법에 이어 독립적인 mutation에 대한 계통학적 테스트가 실시되었다.

- 확립되고 최근에 기술된 내성 관련 유전자의 mutation 외에도 cycloserine, ethionamide and para-aminosalicylic acid 에 대한 내성을 가진 새로운 mutation들이 발견되었다.

- ethionamide, pyrazinamide, capreomycin, cycloserine 그리고 para-aminosalicylic에 대한 내성과 관련된 mutation을 검출하는 능력은 insertion과 deletion의 포함에 의해 향상되었다.

- 후보 유전자 내 mutation에 대한 odds ratio는 내성 수준을 반영하는 것으로 밝혀졌다.

- 항결핵약제 내성 관련 후보 유전자 사이의 새로운 epistatic한 관계가 확인되었다.

- 연구결과는 또한 efflux pumps(drrA and Rv2688c)가 내성의 발생에 관여한다는 것을 시사한다.

- 이 연구는 새로운 진단 시험의 설계를 알려주고 내성 및 보상 epistatic 메커니즘의 조사를 촉진한다.

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Introduction

- rifampicin 및 isoniazid에 대한 내성은 다제내성 결핵(MDR-TB)으로 분류되며, fluoroquinolones 및 다제내성 결핵 치료에 사용되는 모든 주사용 항결핵제(amikacin, kanamycin or capreomycin)에 대한 추가적인 내성은 광범위한 항결핵약제 내성 결핵(XDR-TB)이라고 한다.